Utiliser des moustiques génétiquement modifiés contre la transmission de certaines maladies : une solution miracle?

Il ne s'agit pas d'une review mais d'un commentaire invité, il s'agit d'un article court décrivant souvent une expérience personnelle de l'auteur qui a la différence d'une review a pour but de donner ses propres opinions sur le sujet. Cet article traite la plupart du temps d'un sujet controversé.

Les auteurs font d'abord l'état de l'impact des maladies transmises par les moustiques, du nombre de celles-ci, de leur taux de mortalité très élevé par an ainsi que du nombre d'espèces de moustiques capables de les transmettre. Parmi les méthodes alternatives aux anciennes méthodes de lutte anti-vectorielle, il y a l'utilisation de moustiques génétiquement modifiés. Ici la stratégie étudiée est celle de l'insertion d'un gène de stérilité chez le mâle qui engendre après reproduction l'incapacité des femelles à fournir des descendants viables et engendre donc une réduction drastique des populations de moustiques. C'est une méthode ancienne, qui a fait ses preuves sur la réduction d'autres insectes comme la Mouche du Fruit (Ceratitis capitata). Plusieurs études (assez anciennes maintenant) menées sur les moustiques montrent des résultats mitigés, en effet il arrive que la manipulation génétique engendre une baisse de la fitness du moustique le rendant moins capable de trouver un partenaire pour se reproduire. Les récents progrès de la génétique et leurs applications menés par l'entreprise Oxitec ont permis de réduire ce problème de compétitivité des mâles. Cette entreprise a d'ailleurs mené les premiers essais de lâchers de moustiques sur le terrain, avec des résultats satisfaisants (80% de réduction du nombre de moustiques). Cependant un manque de transparence sur les résultats n'a pas rassuré les personnes méfiantes vis à vis de l'utilisation d'organismes transgéniques dans la nature. Suivant les autorisations reçues, la firme Oxitec a au fil des années mené dans plusieurs pays des essais de lâchers dans la nature (Brésil, Malaisie, Panama). L'entreprise a récemment émis le souhait de réaliser des essais en Floride, mais la décision est toujours en suspens.
Bien que la stratégie d'utiliser des moustiques transgéniques dans lesquels un gène de stérilité est inséré, montre des résultats prometteurs dans les différents essais réalisés in natura par l'entreprise Oxitec, l'inconvénient de cette méthode reste qu'elle s'applique à une seule génération de moustiques. Les récentes techniques de forçage génétique découvertes ces dernières années (endonucléase et CRISPR/CAS 9) montrent des résultats intéressants dans la propagation d'un gène dans une population donnée. Des moustiques transgéniques porteurs de cet élément ont été mis au point, seulement les essais en milieu naturel doivent maintenant être fait.

Les auteurs ne déclarent pas de conflits d’intérêts et ne semblent pas en lien avec l'entreprise Oxitec dont ils discutent principalement. Ce commentaire est clair, il reprend de façon concise, précise et sans prendre réellement parti les différentes études menées sur les moustiques transgéniques porteur d'un gène de stérilité et notamment fait l'historique des essais sur le terrain.

Cet article permet de retracer de façon claire les études et les essais menés par l'entreprise Oxitec dans différentes régions de monde. Les résultats de cette stratégie sont présentés comme encourageants vis à vis de la réduction du nombre de moustiques dans des zones considérées. De plus cet article nous montre bien dans un autre registre, les autorités à consulter, les approbations à recevoir et les différentes instances nationales assermentées pour autoriser la réalisation de ces lâchers de moustiques en milieu naturel.

Malgré les méthodes de prévention du paludisme, plus de 500 000 personnes sont décédées au cours de l'année 2014. Il est donc essentiel de trouver des solutions durables pour lutter contre le parasite responsable de la maladie, Plasmodium falciparum . Agir contre les moustiques, vecteur du parasite, est un moyen d'éradiquer la maladie. En ce sens, des recherches ont déjà permis d'éliminer les capacités de transmission du parasite par les moustiques. Néanmoins, la dispersion et la persistance de ce phénotype résistant dans les populations sauvages restent un immense défi. En effet, jusqu’ici, elle reposait sur des rejets inondatifs réguliers de moustiques résistant ou même stériles. Ces méthodes restent très longue et coûteuse car il faut élever énormément de moustiques. Les auteurs proposent ici un système de dispersion de gène (gene drive) basé sur la technique CRISPR-Cas9. Ces systèmes représentent une alternative plus efficace et moins coûteuses que les rejets inondatifs de moustiques.

Les moustiques sont modifiés au niveau du gène codant la kynurénine hydroxylase (kh). La mutagénèse de ce gène amène à la formation d'un allèle mutant récessif qui confère le phénotype yeux blanc (kh^w.
Les auteurs ont utilisés un plasmide pAsMCRkh2 portant deux gènes de résistance au parasite (m2A10 et m1C3), un marqueur fluorescent (dsRed), la caspase 9 et son promoteur induit dans les lignées germinales (vasa-cas9) et la séquence codante l'ARNg. L'ensemble de ces gènes est flanqué par deux régions répétées que l'on retrouve dans le gène cible. Ces régions permettent donc des événements de recombinaison homologue (HDR) avec le gène cible.
Ce plasmide est transformer chez le moustiques puis les individus ayant acquis le plasmide dans leur génome sont croisés avec des individus sauvages. Ces croisements sont effectués sur plusieurs générations.

Les individus dsRed⁺ ont acquis le plasmide portant les gènes de résistance. 2 mâles dsRed⁺ ont été choisit en G1 et croisés avec des individus sauvages. En G3, 99,5% des individus sont dsRed⁺ et le taux de conversion génétique est de 98,8%. Les auteurs montrent ainsi l'efficacité du système d'entrainement de gènes.
Le marqueur dsRed simplifie largement la détection du plasmide chez les individus lors des essais en laboratoire. Néanmoins cette détection nécessite une observation au microscope à fluorescence ce qui n'est pas adapté au essais sur le terrain.
De plus il ont étudiés la transcription des gènes de résistance. Elle est sous le contrôle d'un promoteur induit par le sang. Les auteurs ont montré que les gènes était bien transcrit chez les femelles entre 4h et 24h après l'ingestion de sang.

Les auteurs ont ciblé le gène kw, car il représente un indicateur phénotypique à l'origine du caractère "yeux blanc". En vue d'essais sur le terrain, il voulait identifier les individus modifiés plus facilement par la couleur de leur yeux. Cependant, les phénotypes obtenus sont trop variables et il est nécessaire de trouver un autre marqueur phénotypique plus adapté.
De plus ils ont identifiés beaucoup d’événement de réparation de l'ADN (NHEJ) dû à l'expression précoce de la Cas9 dans les lignées germinales. Cela nuit au événements HDR car la réparation de l'ADN modifie la séquence de reconnaissance de l'ARNg ce qui empêche l'action de Cas9 et l'insertion des gènes de résistance. Les auteurs proposent d'utiliser une Cas9 modifiée qui couperait plus loin ou des ARNi de cas9 ou même d'utiliser un autre promoteur inductible.
Malgré tout les auteurs semble assez frileux concernant leur méthode et finissent leur discussion en faisant la promotion des méthodes de luttes déjà existante.

Les auteurs montrent qu'en utilisant des systèmes gene drive, il est possible de contourner l'hérédité mendélienne en augmentant largement la transmission d'un gène à la descendance. Un gène a habituellement 50% de chance d'être transmis mais avec ce système la transmission d'approche des 100%. Ainsi le système gene drive, contrairement au rejets inondatifs de moustiques résistant, nécessite peut d'individus pour les rejets, car le gène se disperse très rapidement à la population sauvage.
Cependant, il faut être conscients que cette étude est prometteuse mais qu'il est encore nécessaire de tester la stabilité du gène selon le fond génétique et l'environnement des moustiques. Il serait donc intéressant de réaliser des essais sur le terrain, même en condition semi-contrôlé. Avant cela, les auteurs doivent trouver un nouveau gène cible candidat qui ferait un bon marqueur phénotypique.

Le paludisme, aussi appelé malaria, est une maladie qui provoque des troubles circulatoires pouvant entraîner la mort. Malgré les méthodes de lutte antipaludisme mise en place à ce jour (vaccins, insecticides et moustiquaires), 214 millions nouveaux cas ont été déclarés en 2015 et 438 000 décès des suites de la maladie cette même année d'après le rapport de l'OMS sur le paludisme.
Cette maladie est due à la prolifération d'un parasite du genre Plasmodium dans le foie et les globules rouges. Plasmodium est transmis à l'homme par l'intermédiaire d'un vecteur obligatoire au sein duquel il peut se développer, les moustiques du genre Anopheles.
Dans cet article, les auteurs propose une solution pour éradiquer la prolifération du moustique Anopheles gambiae , présentée comme l'un des vecteur principal du paludisme. Pour cela, ils ont mis au point un système d'entrainement des gènes, basé sur la méthode CRISPR, permettant de rendre les femelles stériles sur plusieurs générations.

Leur méthode est basée sur la technique de modification génique CRISPR/cas9 qui consiste au clivage d'une séquence cibles dans le génome et l'insertion d'une séquence exogène au niveau du site de clivage. Ici les auteurs ont ciblé 3 gènes impliqués dans la fécondité des femelles de A. gambiae. Après clivage, par une endonucléase de la séquence codante du gène ciblé, ils insèrent une cassette (CRISPR^h) qui porte, entre autre, les gènes codant pour l'endonucléase cas9 et l'ARNg spécifique à ce gène. En intégrant le système CRISPR/cas9 dans le génome d'A. gambiae, les auteurs cherchent à produire un système autonome capable de cliver tous les allèles sauvages du gène cible au sein des individus mais aussi héréditaire car chaque clivage s'accompagne de l'intégration directe du système dans son génome. Ils ont ensuite effectué des croisements entre les individus modifiés et les individus sauvages pour observer la propagation du système dans un individu et sa descendance.

Les auteurs ont montré dans une expérience préliminaire que chacun des gènes ciblé était haplosuffisant, c'est à dire qu'une seule copie de l'allèle sauvage suffit à assurer la fécondité des femelles.
L'allèle sauvage et l'allèle mutante sont respectivement notée + et CRISPR^h. Les résultats du croisement entre un individu CRISPR^h/+ et un individu +/+ on été réalisés sur 1 à 4 générations selon les gènes cibles.

1. "Le taux homing", c'est à dire la conversion des allèle sauvage en allèle CRISPR^h chez un individu était située entre 69 et 98% selon les gènes cibles et le sexe des individus.
2. La transmission à la descendance de l'allèle CRISPR^h est supérieure à 87% pour les 3 gènes cibles. Ce chiffre est très élevé si on le compare à l'hérédité génique mendélienne qui se situe plutôt aux alentours de 50% pour un allèle.

Pour les quelques descendants n'ayant pas acquis l'allèle CRISPR^h, les auteurs ont montré, entre autres, que certain avait subit des insertion/délétion qui conservait le cadre de lecture du gène et pouvait constituer un allèle résistant. Cependant, en regard de l'augmentation de la fréquence de l'allèle CRISPR^h au cours des générations, ils ont estimés que cet allèle ne pourrait pas perdurer de nombreuses générations.
les auteurs estiment aussi que cette technique pourrait prochainement être appliquée aux ravageurs de cultures tout en ventant l'aspect évolutif de la cassette insérée. En effet la cassette CRISPR est flanquée de 2 sites attP qui permettent d'adapter la séquence le l'ARNg par exemple dans une nouvelle cassette qui viendrait remplacer la première.
Enfin nous n'avons aucune idée des éventuels changement de fitness dans la reproduction des moustiques modifiés dans cette étude.

Cet article nous montre qu'il existe aujourd'hui des outils génétiques performants et puissants pour lutter contre le paludisme. Ici, les auteurs utilisent un système qui neutralise la fécondité des femelles A. gambiae. Cependant ces outils conduisent à la disparition des populations ciblées. Ainsi d'autres questions se posent sur l'impact de la disparition du moustique dans les écosystèmes. De plus il est possible que le parasite s'adapte à d'autres hôtes.

Alors que l’Organisation mondiale de la Santé estime entre 50 000 et 100 000 le nombre de personnes touchées par la dengue chaque année, c’est environ 2.5 millions de personnes qui ont le risque d’être infectées par cette maladie. Un virus de la dengue qui compte aujourd’hui 4 sérotypes.

En 1981 à Boa Vista au Brésil, une épidémie de dengue causé par deux sérotypes DENV-1 et DENV-4 a eu lieu. Aidé par l’isolement géographique du lieu, l’épidémie a pu être contenue grâce aux méthodes de lutte anti-vectorielle. Depuis lors, la dengue est peu à peu devenue un problème de santé majeur au Brésil et en 2010 une nouvelle épidémie de dengue a touché Boa Vista, où en plus des sérotypes DENV-1 et DENV-2, le sérotype DENV-4 fut détecté alors qu’il n’avait pas été revu depuis sa première apparition de 1981.
Pour empêcher la propagation de DENV-4 dans tout le Brésil, les mesures standard de lutte anti-vectorielle ont été intensifiées.

Cet article ne comprend pas d'expérience en tant que tel, il constitue un commentaire argumenté sur l'intensification des méthodes de lutte anti-vectorielle misent en place dans la région de Boa Vista après l'épidémie de 2010 en faisant état des techniques utilisées, des paramètres locaux, de la pertinence des changements réalisés et enfin des leçons apprises. Les auteurs indiquent ainsi que suivant le protocole brésilien du contrôle de la dengue, l'intensification de la lutte s'est traduite par un traitement larvicide (diflubenzon) et insecticide (deltaméthrine) utilisé dans près de 75% des zones d'habitations de la région, couvrant toute la zone où DENV-4 avait été repéré. Un second traitement fut appliqué 15 jours après sur près de 10% des habitations.

Les auteurs indiquent que suivant le protocole établit, la surveillance des moustiques est effectués entre 4 et 6 fois par an dans les zones où la densité est la plus forte. Cependant les campagnes d'informations contre la dengue et de lutte contre les potentiels réservoirs de site de reproduction des moustiques sont trop faibles surtout entre les épidémies. Concernant l'efficacité de l'intensification de la méthode de lutte suite à la détection de DENV-4, le protocole suivit n'a pas permis de diminuer de façon significative la quantité de moustiques. Les auteurs préconisent de redessiner les méthodes de lutte, de prévention entre acteurs concernés par la dengue pour induire notamment un changement de comportement des populations, ils indiquent également que devant le peu d'efficacité des méthodes actuelles de lutte anti-vectorielle, associer les nouvelles technologies de lutte contre la transmission des maladies (moustiques transgéniques) est un élément à prendre en compte.

Cet article publié dans le bulletin de l'Organisation Mondiale de la Santé semble rigoureux même s'il apparaît difficile d'en juger du fait de sa forme. Les arguments et les préconisations avancés sont censés et clairs.

Cet article publié dans le bulletin de l'Organisation Mondiale de la Santé tire le constat de la difficulté de mettre en oeuvre les méthodes de lutte anti-vectorielle contre le virus de la dengue au Brésil, il porte l'accent sur des protocoles peut-être mal-définis et obsolètes ou alors difficilement applicables dans le contexte économique du pays. Notamment il indique qu'une intensification de la méthode de lutte ne montre pas de diminution significative du nombre de moustique et semble préconiser l'association de ces méthodes aux nouvelles technologies de lutte contre les vecteurs des maladies qui sont le fruit de cette controverse : les moustiques génétiquement modifiés.

Dans le cas de reproduction sexuée, un gène est hérité à la génération suivante avec une probabilité de 50%, seulement certains gènes dits « égoïstes » ont plus de chance d’être transmis. Les nouvelles technologies génétiques ont permis d’augmenter cette probabilité pour que le gène soit transmis de façon certaine à la génération suivante. Cette technique est basée sur l’utilisation du nouvel outil génétique révolutionnaire : CRISPR/CAS 9 qui est un système de guide à ARN, cette technique marque un grand pas dans la production d’organismes génétiquement modifiés et leur utilisation. Notamment, l’utilisation de moustiques transgéniques pour lutter contre la transmission de maladies infectieuses. Après avoir repris la technologie derrière ce processus de forçage génétique (traduction de l'anglais "gene drive"), l’article porte l’accent sur la nécessité de continuer les évaluations avant de disperser cet outil dans la nature.
L’article passe tout d’abord en revue différents aspects à considérer d’un point de vue sûreté et environnement. Concernant les organismes transgéniques libérés, peu de choses sont connues sur la viabilité et la robustesse des organismes dans le temps, il n’apparaît par exemple pas impossible que la mutation ne touche qu’une partie d’une population et que de nouvelles mutations inactivant le trait apparaissent. Ils indiquent également qu’il n’est pas impossible que le trait soit transmis à une autre espèce sauvage non ciblée par l’action. Des mises en garde concernant les productions agricoles et l’humain lui-même sont également avancées, comme par exemple le fait que l’homme pourrait être mal réagir s’il se trouvait en présence d’organismes transgéniques porteurs des peptides de cas 9, nécessitant la réalisation d'études toxicologiques.
Afin d’évaluer au mieux les potentiels risques engendrés par le lâcher d’organismes transgéniques porteurs d’éléments de forçage génétique, les auteurs établissent un liste d’étape intégrant la gestion des risques environnementaux et sanitaires. De la même façon, l’étude remet en cause les acteurs et les moyens de régulation d'utilisation de ces techniques de forçage génétique. Ils indiquent que certaines institutions nationales (en prenant l'exemple des Etats Unis) et internationales devraient modifier la façon de percevoir et d’autoriser l’utilisation d’éléments de forçage génétique. La position des autorités n’est pas claire devant l’autorisation d'utiliser de telles technique et notamment en milieu naturel.

Cette review publiée dans une revue de haute renommée met l’accent sur la nécessité de répondre aux questions manquantes avant de libérer dans la nature des organismes porteurs d’éléments de forçage génétique. Très ciblée sur les Etats-Unis dans notamment la gestion des risques par les autorités, cela s'explique par le fait que la technique provient en partie de là-bas (Jennifer Doudna entre autre) et que les auteurs viennent principalement des grandes universités américaines impliquées dans la découverte de la technique. Il y a peu de doute à avoir quant aux propos tenus qui sont plein de précautions, les mesures indiquées comme devant être prises paraissent censées et les risques évoqués de même.

Au delà d' expliciter la méthode de forçage génétique et l'outil génétique Crispr cas 9 qui reste utile pour comprendre la technologie sous-jacente à la controverse, cet article dresse la liste des questions actuellement sans réponse qu'il est nécessaire de considérer avant d'utiliser cette technologie dans la nature. Face aux échos de la presse, des promesses de cette méthode et de sa future utilisation dans la lutte contre les maladies cet article apporte un frein notable aux ardeurs et replace les nombreux doutes qui planent toujours dans leur contexte. Des doutes avant tout sur l'environnement, la sécurité sanitaire et plusieurs cibles (homme, culture, autres espèces..). Bien sur il s'agit de mesures de précaution à prendre en compte et les études derrière ces questions ne sont que des projets. En bref, cet article est là pour montrer que la technologie de forçage génétique qui permettra la production de moustiques transgéniques n'est pas sans ombre au tableau.

A noter que cet article arrive dans une vague d’articles sur le sujet et les mérites de cette méthode, de même notons que le MIT (dont sont membres les premiers auteurs) est en procès de haute haleine contre l’université de Berkeley, se disputant l’antériorité de la découverte et la propriété des brevets autours.

Cet article se base sur le potentiel des conducteurs de gènes guidés par l'ARN basés sur la méthode utilisant l'endonucléase Cas9. Les auteurs fournissent différentes aptitudes, limites et stratégies concernant les conducteurs de gènes. L'endonucléase Cas9 est aujourd'hui beaucoup utilisée en tant qu'outil du génie génétique, notamment pour trouver des solutions de lutte contre la malaria. Les auteurs mettent ici en avant plusieurs paramètres à prendre en compte avant d'appliquer ces méthodes de manière concrète sur le terrain, notamment du fait que des caractères modifiés réduisent la fitness des individus, qui vont, en conséquence, être éliminés par sélection naturelle.

Les auteurs ne proposent pas de réelle expérience dans cet article mais présentent différents éléments à prendre en compte afin de renforcer l'efficacité de ces méthodes de transgenèse, notamment des facteurs moléculaires. Les auteurs mettent également en avant plusieurs limites aux conducteurs de gènes qui pourraient survenir, ainsi que diverses applications de l'utilisation de conducteurs de gènes guidés par ARN.
Le principe de base de cette méthode consiste à insérer une portion d'ADN dans le génome de l'organisme d'intérêt, le conducteur de gène. Lors de la reproduction, chaque parent (un représentant sauvage et un représentant génétiquement modifié) va transmettre une copie de son ADN. Le descendant aura donc une copie de chaque brin. L'expression du brin issu du parent modifié va conduire à une découpe dans le brin issu du parent sauvage, le but étant que le mécanisme de réparation se fasse par recombinaison homologue, afin d'avoir la portion génique d'intérêt dans chaque brin.

Le premier point consiste à augmenter l'efficacité de découpage des séquences d'ARN, en utilisant plusieurs guides d'ARN et non un seul. Il faut éviter le découpage de séquences initialement non ciblées (phénomène pouvant se produire et qui réduit la fitness de l'organisme). Les séquences coupées sont ensuite réparées par les mécanismes de réparation propres à l'organisme, et il faut s'assurer qu'elles le soient via une recombinaison homologue, afin que chaque brin comporte le conducteur de gène. Il faut également empêcher l'évolution d'une résistance des organismes vis-à-vis de ces mécanismes, et ce en multipliant les sites cibles (cela va limiter l'impact des mutations et de l'apparition d'une résistance pour l'un des sites ciblés).
Les limites concernant les gènes conducteurs sont le nombre de générations nécessaires à la propagation, le fait que les espèces asexuées ne sont pas affectées et les changements génomiques dirigés par le conducteur ne sont pas permanent à l'échelle évolutive.

Cet article semble rigoureux car il étudie de manière approfondie les différentes précautions à prendre et les limites pouvant se présenter aux méthodes d'intérêt.

Cet article permet d'avoir un modèle à suivre concernant la mise en place et la réalisation correcte de ces méthodes impliquant des conducteurs de gènes. Cet article apporte une vision à l'échelle microscopique (et sur une échelle de temps courte) de l'influence et de l'impact de ces méthodes, ce qui permet de compléter la vision fournie par David et al. (2013) qui portait sur une échelle plus globale (interactions écologiques, effets évolutifs) à propos du lâcher d'organismes génétiquement modifiés.

Les insectes génétiquement modifiés (IGM) ont la possibilité de changer de manière drastique la gestion des insectes nuisibles à l'échelle de la planète. De nombreux essais en laboratoire sont ainsi effectués afin de pouvoir réaliser cela, notamment dans la recherche d'un traitement contre la malaria. Mais lâcher dans l'environnement des IGM peut avoir des effets considérables du point de vue écologique. Cette étude porte sur la mise en place d'un cadre, d'un plan écologique général afin de guider l'initiation d'évaluations des risques écologiques plus approfondies, afin d'identifier les effets potentiels d'un lâcher d'IGM.

Selon l'approche de cet article, il faut considérer le lâcher d'IGM comme une nouvelle perturbation écologique dont les effets se déroulent en deux phases : une phase de transition (associée à une augmentation ou diminution temporaire de la densité de population d'insectes) et une phase d'état stationnaire (débutant lorsque la population d'intérêt atteint une densité stable). Les auteurs identifient ainsi des effets écologiques et évolutifs potentiels pouvant survenir durant chacune de ces phases. Ils appliquent ensuite cette approche dans le cas des moustiques génétiquement modifiés pour lutter contre la malaria (l'espèce Anopheles gambiae), afin d'identifier quels pourraient être les effets d'un lâcher dans la nature de ces organismes.

Durant chacune des phases mentionnées ci-dessus, les auteurs présentent de potentiels effets écologiques et évolutifs. Pour la phase transitoire, les effets évolutifs sont le flux génique et l'évolution de la résistance vis-à-vis de cette méthode, associée à une perte de l'efficacité de contrôle. Les effets écologiques identifiés concernent le rôle de l'organisme en tant que ressource, consommateur, compétiteur et vecteur de maladies. Durant la phase d'état stationnaire, les effets évolutifs sont l'évolution des espèces interagissant dans l'environnement, l'évolution du pathogène (virulence et transmission) et l'évolution de la capacité vectrice de l'organisme en question. Les effets écologiques sont des effets secondaires, à l'échelle de la communauté, des processus écosystémiques et la stabilité écologique. Chacun des effets cités a été retrouvé dans le cas d'IGM pour le contrôle de la malaria, avec Anopheles gambiae.

Article très rigoureux, qui se base sur de nombreux exemples fournis par la littérature afin d'identifier ces potentiels effets écologiques et évolutifs, tout en se détachant de l'aspect bénéfique/défavorable qu'aurait un lâcher d'IGM.

Cet article pose les bases des paramètres qui sont à prendre en considération lorsqu'un lâcher d'IGM sera effectué pour lutter contre la malaria. Les implications de l'éradication d'une espèce de moustiques seraient majeures, car ces derniers ont un rôle très important que ce soit à l'état larvaire (régulation de la chimie des eaux), ou à l'état adulte (ils constituent une proie importante pour certains organismes, leur diminution ou disparition pourrait engendrer une baisse drastique des populations de poissons, d'araignées ou de chauve-souris par exemple). Le rôle écologique des moustiques doit encore être étudié de manière approfondie afin de connaître et fixer de manière précise toutes ces implications. Une question devra notamment être examinée par la suite : le rôle des moustiques dans la pollinisation des angiospermes, sujet qui est très débattu actuellement.

La revue présente les différents moyens de luttes contre la famille de moustiques Aedes et notamment les moyens de lutte qui sont actuellement testés sur le terrain (RIDL et Wolbachia).
Les moustiques Aedes sont vecteur de la dengue qui représente la plus grande maladie virale transmise par les moustiques (50 à 400 millions d'infections par an). Cependant ils transmettent également de nombreuses autres maladies tels que la fièvre jaune, le chikungunya ou même le parasite de la filariose lymphatique.
Comme tous les moustiques, Aedes se reproduit à grande vitesse et pond dans les eaux stagnantes tels que les gouttières ou les vases. Les méthodes de lutte actuelles comme les vaccins ou l’utilisation de moustiquaires sont inefficaces. Ainsi de nouvelles méthodes basées sur la modification génétique des moustiques apparaissent. Les méthodes génétiques sont dépendantes de l’hérédité et donc très spécifiques de l’espèce étudiées. Ainsi elles ne sont pas toujours adaptées lorsque qu’un agent infectieux à une multitude d’hôtes vecteurs.
Afin de limiter les agents pathogènes, on cherche à contrôler les populations de moustiques. Pour cela, on peut utiliser des méthodes basé sur la dispersion (i) d’un gène létal dans la population (ii) d’un gène qui réduit les capacités de transmission des agents pathogènes (résistance par exemple).

1) Méthodes de suppression des populations

• Technique de l'insecte stérile (TIS) : la technique consiste à relargué un nombre important de mâles stériliser par irradiation. Cependant cette méthode demande de grands moyens logistiques et les dommages somatiques chez les individus irradiés diminue leurs performances et leurs chances d'accouplements. Par exemple, il a été montré que certains individus, aspermique, vont être évité pas les femelles.
• Technique de l'insecte incompatible (TII) : la bactérie Wolbachia est capable d'induire l'incompatibilité cytoplasmique (IC) dans son hôte, ici le moustique Aedes. L'IC est provoqué lorsqu'une femelle non infectée est fécondée par un mâle infecté. Le développement des embryons n'atteindra pas son terme.
• Libération d'insectes porteurs d'un gène létal dominant (RIDL) : Transgenèse d'un gène qui est létal pour l'individu. L'expression de ce gène est inductible afin de pouvoir élevé un nombre suffisant d'insecte avant libération

2) Insectes résistants aux virus
Plusieurs méthodes de mutagénèse ont été testées pour lutter contre le paludisme. Les souches ont été modifiées en vue de créer des anticorps ou des peptides contre le parasite. Pour lutter contre les arbovirus, les méthodes s'appuient plutôt sur des méthodes d'interférence ARN (ARNi). Ces ARNi vont être exprimés et vont s'hybrider avec des partie du génome du virus, ce qui va empêcher sa réplication. Néanmoins cet technique n'est pas durable car les virus mutent et l'expression des ARNi représente un coût pour le moustique.

La revue présente un panel important de méthodes applicables pour la lutte contre les agents pathogènes transmis par les moustiques. Les méthodes de dispersion auto-limitante consiste à relâcher un grand nombre de moustiques modifiés afin qu’ils s’intègrent dans la population sauvage et qu’ils dispersent les gènes d’intérêt. Néanmoins la sélection est toujours en faveur des allèles sauvages et obligent à effectuer des lâchés régulier ce qui représente un coût non négligeable. Ces systèmes ont cependant qu'un impact à court terme sur les écosystèmes. Au contraire, il existe certains systèmes d’entrainement génique autonomes qui sont persistent longtemps car la transmission du gène d’intérêt à la descendance est généralement supérieure à 90%. Ces systèmes sont plus efficaces et moins coûteux mais ont un fort impact irréversible sur les écosystèmes. L'introduction à l'ensemble de ces méthodes permet de mieux appréhender le sujet de la contreverse.

Les moustiques représentent un fardeau médical et financier tant leur implication dans la transmission de certains maladies est grande, comme pour la malaria, la fièvre jaune ou la dengue. L'éradication totale des moustiques est une solution envisagée pour lutter contre ces maladies. Plusieurs organismes et chercheurs se sont demandé comment le monde serait sans moustiques et quelles en seraient les conséquences écologiques, d'autant plus que les moustiques peuplent la Terre depuis plus de 100 Ma. La disparition d'une espèce de moustiques pourrait laisser un prédateur sans sa proie ou une plante sans son pollinisateur. Les avis sur la conséquence qu'aurait l'éradication des moustiques divergent.
La toundra arctique abrite plusieurs espèces de moustiques qui viennent se reproduire et pondre dans ces environnements qui s'étendent du Canada jusqu'à la Russie. Ces populations, très nombreuses, représentent une biomasse majeure. Le North Carolina Department of Environment and Natural Resources estime que le nombre d'oiseaux migrateurs venant nicher dans la toundra pourrait chuter de plus de 50% si les moustiques venaient à disparaître. Le US Fish and Wildlife Service soutient que cette hypothèse est fausse car les restes stomacaux d'oiseaux de ces régions ne contiennent que très peu de restes de moustiques, indiquant ainsi que les moustiques ne sont pas la source de nourriture privilégiée par ces oiseaux.
Les moustiques constituent l'alimentation principale de centaines d'espèces de poissons, qu'il s'agisse des individus adultes ou de leurs larves. La gambusie par exemple est spécialisée dans la chasse aux moustiques. La disparition des moustiques pourrait causer la disparition de cette espèce et de centaines d'autres si elles n'arrivent pas à s'adapter à ce changement. Cela pourrait entraîner des modifications majeures en amont et en aval de la chaîne alimentaire. Un cas avéré existe néanmoins et concerne les hirondelles en Camargue. A la suite de la propagation d'un agent microbien visant à éliminer les moustiques, les hirondelles de la région ne pondaient plus que deux œufs par nid au lieu de trois auparavant.
Sur la côte est de l'Amérique du Nord, les larves de moustiques ont un rôle majeur dans la survie des Nepenthaceae, des plantes carnivores à pièges passifs remplis d'eau. Ces larves se nourrissent des déchets issus des carcasses des insectes précédemment tombés dans les outres de ces plantes, rendant disponibles certains nutriments pour la plante tel que l'azote. L'éradication de ces moustiques affecterait probablement la croissance de la plante.
Les moustiques ont également un rôle important pour certains services écosystémiques. Les moustiques de la famille des Ceratopogonidae sont les pollinisateurs de cultures tropicales, dont le cacaoyer. La disparition de cette famille empêcherait dont la culture de cette plante.
Il faut bien entendu relativiser ces points de vue. Il ne s'agit que de quelques exemples parmi toute la diversité qu'offre le monde animal et végétal, et il faut rapporter cela à l'enjeu principal derrière cette question : l'éradication des moustiques permettrait surtout de sauver des millions de vies. Les pays touchés par les maladies transmises par les moustiques, pauvres, axent les efforts nationaux sur la lutte contre ces maladies. L'éradication de ces maladies permettrait donc à ces pays de se développer réellement : les charges pesant sur le système de santé se réduiraient, tout comme l'absentéisme à l'école, impliquant ainsi une meilleure éducation et donc le développement du pays.
Certains questions subsistent malgré tout : quel organisme viendrait occuper la niche écologique ainsi laissée vacante ? Comment s'assurer que l'espèce en question est totalement anéantie ? D'autant plus que des cas d'hybridations ont été observés au sein du genre Aedes.

Alors que de nombreux articles s'intéressent à la manière d'éradiquer les moustiques, cette review a le mérite de porter le débat sur un point de vue écologique. Cependant, les exemples cités sont souvent présentés de manière hypothétique et non certaine, ce qui amène à se demander de l'exactitude réelle des propos. De plus, certains organismes qui étudient cette question, comme le North Carolina Department of Environment and Natural Resources, œuvrent pour la protection de la faune et de la flore. Ces organismes vont peut-être avoir tendance à ne pas vouloir retenir l'éradication des moustiques comme solution, du fait de la possible influence que cette dernière aurait sur la chaîne alimentaire par exemple.

Cette review permet de mettre l'accent sur l'impact écologique que pourrait éventuellement avoir l'éradication des moustiques. Comme le montre cette review, l'éradication des moustiques laisserait une niche écologique vacante, qui pourrait être occupée par d'autres organismes. Il n'est pas possible de prévoir quel organisme viendra remplacer les moustiques, ni si cet organisme sera vecteur ou non de maladies. Cette review permet également de soulever la question de l'influence des moustiques dans l'environnement. Il faut s'assurer que leur éradication n'aura pas d'influence majeure sur le restant de la chaîne alimentaire, car certains des organismes la composant sont certainement d'un intérêt majeur pour l'homme.

Les espèces invasives ont un impact sur les espèces résidentes et sur les écosystèmes via les interactions biotiques (prédation, compétition). Cet article met l'accent sur les interactions écologiques qui ont un impact associé aux invasions de populations de moustiques.

Les auteurs se sont intéressé aux processus écologiques ayant un impact associé à l'arrivée d'organismes dits invasifs.

Les phénomènes de compétition et de prédation vont affecter les populations, et ces processus peuvent déterminer si les populations de moustiques invasives peuvent changer le potentiel de transmission de certaines maladies. La compétition interspécifique inclut la compétition pour les ressources et celle pour la reproduction. Ce type de compétition est prépondérant dans la réussite (ou l'échec) du phénomène d'introduction. En ce qui concerne les moustiques, des cas de réussite et d'échec existent. Pour la prédation et le parasitime, si une espèce non native échappe aux prédateurs et parasites, la probabilité que cette espèce atteigne une forte abondance va être augmentée. Inversement, si une espèce se retrouve grandement chassée ou parasitée, le phénomène d'invasion va se retrouver limité.

Cet article est rigoureux et base ses conclusions sur un cas d'étude concret, celui d'Aedes albopictus, qui a été beaucoup étudié et qui aujourd'hui bien connu et bien documenté.

Les interactions des espèces invasives avec les autres organismes et l'environnement varient dans l'espace et le temps et dépendent de ces organismes et de cet environnement. Dans le cas d'Aedes albopictus, ces interactions sont bien connues, mais cela nécessite un travail drastique sur plusieurs années.
Dans le cas du traitement pour la malaria et des méthodes utilisées dans les autres articles traités pour cette controverse, il sera nécessaire d'appliquer ces travaux et de connaître tous les processus écologiques affectant l'espèce responsable de sa transmission, Anopheles gambiae, avant de procéder au lâcher d'organismes génétiquement modifiés. Ce travail permettra également de fixer quelle influence cela pourra avoir sur l'homme.

Il s'agit d'un compte-rendu partiel d'un comité formé de biologistes, de généticiens et d'écologistes visant à établir les risques et bénéfices de l'usage d'arthropodes manipulés génétiquement en tant qu'outils de santé publique.
Les auteurs fixent ainsi un objectif de recherche qui doit encore être complété avant les tests sur le terrain des stratégies de contrôle : le développement de méthodes efficaces pour conduire des gènes effecteurs à la fixation dans des vecteurs de populations naturelles.
Plusieurs méthodes de transformation de lignées germinales ont déjà été développées. Une grande gamme de marqueurs moléculaires a été développée et est utilisée pour étudier les flux géniques et la structure des populations au sein des vecteurs de la malaria. Mais aucun progrès significatif n'est à signaler en ce qui concerne les méthodes développées pour entraîner les gènes souhaités dans des populations sauvages.
Un point important est que l'étude de cet usage potentiel d'organismes génétiquement modifiés (OGM) est motivée par la prise de conscience de l'énorme coût en vies humaines de maladies telles que la malaria et de l'insuffisance des mesures de contrôles actuelles.
Les auteurs soulignent que des stratégies de contrôle impliquant ces OGM pourraient amener à une grande méfiance auprès de l'opinion publique ainsi qu'une éventuelle résistance quant à la mise en oeuvre de ces stratégies. Le développement de ces dernières devrait donc impliquer des spécialistes de la santé publique, de chercheurs venant des pays touchés par ces maladies, ainsi qu'un public habitant dans les régions désignées pour les essais de terrain. Bien que la production d'OGM au service de la santé humaine soit plutôt bien vue, un essai de terrain échouant à obtenir un bénéfice sanitaire pour ce public risquerait de discréditer cette stratégie. Afin de ne pas prendre un tel risque, les premiers essais devront donc être réalisés strictement en laboratoire ou dans environnements confinés. Les essais en liberté ne pourront être effectués que lorsque tous les partis se seront entendus et que les résultats auront été concluants.
Du point de vue écologique, cette stratégie nécessite de connaître parfaitement la dynamique des populations naturelles et de mener une étude génétique populationnelle et écologique (à noter qu'une telle étude, pour être complète et rigoureuse, prend plusieurs années). Des problèmes tels que la faisabilité de la production d'une souche efficace jusqu'à la conception et l'évaluation des stratégies de contrôle doivent être réglés. Ces différents points doivent être fixés à partir de l'étude de sites d'essais sur le terrain.
Les OGM pourraient être utilisés dans deux types de voies de contrôle de la malaria. La première consiste à concevoir des moustiques avec un phénotype modifié, qui seraient introduits dans la population de telle sorte que le trait nouveau se répande et devienne dominant, mais cette technique pourrait générer des phénotypes non attendus et avoir des effets écologiques non négligeables. La seconde méthode consiste à cibler la population pour la réduire, comme l'utilisation de techniques de stérilisation. Relâcher un grand nombre de tels moustiques représente également un certain défi : ce type de lâcher ne doit inclure que des mâles, afin de ne pas augmenter le nombre de femelles dans la nature (car ces dernières sont responsables de la transmission des maladies). Mais ces méthodes de lâchers inondatifs ne peuvent être utilisées que pour tester de manière limitée, et non globale, l'efficacité de souches génétiquement modifiées.
La meilleure approche consisterait à aborder ce problème comme avec les vaccins : réaliser des études préliminaires sur de petites populations, afin de tester chaque proposition pour en voir les effets et voir quelle est celle qui fournit le meilleur résultat.

Les suggestions apportées par cette analyse semblent pertinentes, d'autant plus que des organismes importants ont soutenu ce comité (OMS, Fondation MacArthur, l'Institut National des Allergies et Maladies Infectieuses des Etats-Unis). Néanmoins, il semblerait que chacune des solutions proposées pour l'utilisation des OGM présente des défauts importants. Bien qu'il faille attendre l'intégralité des résultats des études qui doivent être menées, il ne semble pas y avoir de solution miracle. De plus, vouloir connaître la dynamique de la population naturelle via des études génétiques populationnelles et écologiques semble assez illusoire, du fait de l'étendue des régions géographiques concernées et du nombre d'individus (plusieurs millions) constituant les communautés d'insectes.

Cette review met en valeur les différents points à prendre en compte pour un sujet aussi sensible et important qu'est le traitement contre la malaria. Elle souligne l'aspect éthique de la situation, indiquant que l'avis des habitants des régions touchées doit être pris en compte, elle ne se focalise pas uniquement sur l'aspect biologique ou écologique du problème. Cette étude apporte aussi un brin de réalisme, en précisant que les études destinées à connaître les dynamiques génétiques populationnelles seraient extrêmement longues. Cette review montre enfin que chaque solution présente un envers du décor, et qu'au vu des connaissances actuelles, la solution parfaite n'existe pas et que des recherches supplémentaires doivent être menées.

Alors que la malaria fait plus de deux millions et demi de victimes par an, que les conditions économiques aggravent le problème, que le virus mute et que les moustiques résistent aux insecticides, l’idée d’utiliser des moustiques génétiquement modifiés contre la transmission de la malaria est apparu comme un outil à évaluer. Ici, l’idée est de modifier la capacité d’encapsidation du virus de la malaria Plasmodium falciparum par le moustique afin de l’empêcher de transmettre la maladie. Ceci étant permis par l’identification des gènes responsables de l’encapsidation et de techniques possibles pour introduire ces gènes dans le génome des moustiques. Alors qu’il convient de réfléchir à l’efficacité d’une telle méthode, cette étude développe une approche théorique visant à comprendre sous quelles conditions la capacité induite des moustiques à ne pas transmettre la malaria peut-elle être répandue et à estimer l’impact de lâchers de tels moustiques si certains ne sont pas réfractaires?

Un modèle théorique est établit afin de décrire la capacité de dispersion des gènes de réfraction à la transmission de la malaria dans une population de moustiques. Ce modèle est basé sur 3 paramètres que sont la génétique des populations (en lien la présence ou non d'un transposon lié à l'allèle introduit), la fitness des individus réfractaires et le coût d’être réfractaire. De plus, afin d’évaluer l’efficacité de lâchers de moustiques génétiquement modifiés sur la prévalence de la malaria dans les populations humaines, cette étude teste un second modèle basé à la fois sur une approche à la fois de génétique des populations et d’épidémiologie.

En absence d’élément de forçage génétique (absence de transposon lié à l’allèle), la dispersion de l’allèle dans la population est déterminée par les coûts et bénéfices de cette incapacité du moustique à transmettre la malaria, si bien que la rétroaction épidémiologique ne permet pas la fixation de l’allèle dans la population. En présence de transposon, le forçage génétique va généralement pouvoir disperser l’allèle introduit dans la population même si cela semble fortement dépendant du coût lié au fait d’être réfractaire. Enfin l’approche épidémiologique montre que la prévalence de la malaria sur les populations aura une chance de diminuer si et seulement si l’efficacité de rendre les moustiques incapables de transmettre la maladie est proche de 100%.

Comme indiqué par les auteurs, de nombreux modèles similaires à celui établit dans l’article ont montré des résultats satisfaisants dans la description de patterns épidémiologiques, donc le modèle semble rigoureux et assez proche de ce que l’on peut observer. Malgré tout cela reste un modèle théorique donc une approximation où l’équation sous-jacente essaye de prendre en compte de la façon la plus exhaustive les processus génétique et épidémiologiques. Les études sur le sujet étant à leur début, la difficulté est double car il n’existe pas de données quantitatives des paramètres pris en compte et il est difficile d’estimer des éléments comme le coût d’être réfractaire à la transmission de la malaria. A noter tout de même que Christophe Boëte est l'auteur d'un livre sur les moustiques génétiquement modifiés où il y fait en grande partie un plaidoyer en faveur du principe de précaution et d’une orientation démocratique de la science.

Bien que cet article date de 2002 et que des progrès ont été fait au niveau génie génétique (Crispr cas 9) dans la dispersion des gènes au sein des populations, il est intéressant de voir à partir de quoi ce modèle a été construit, de voir que derrière une technique proposant de lâchers des moustiques incapables de transmettre la malaria il y a de nombreuses choses à prendre en compte au niveau des processus génétiques et épidémiologiques. De plus, cet article montre que malgré une technique de lutte contre la maladie en apparence révolutionnaire, si l'incapacité des moustiques à transmettre la malaria est inférieure à 100% (si il y avait une influence de l'environnement) alors l'impact sur l'épidémie de malaria serait très faible. Donc qu'il suffit que le modèle soit un peu imparfait pour qu'il n'y ait peu ou pas de résultats.

Le premier cas de pollinisation par les moustiques a été mis en évidence en 1913 (Dexter 1913). La pollinisation des fleurs par les moustiques semble liée à l'attirance de ceux-ci pour le nectar, en échange la pollinie se colle sur les yeux de ces derniers. Il s'agit d'un cas de mutualisme où les deux espèces interagissant tirent profit l'une de l'autre. Dans les années 70, une quinzaine d'espèces de moustiques était connue pour participer à la pollinisation de certaines fleurs dans les nord des Etats-Unis et le premier cas observé de pollinisation par les moustiques en Alaska date de 1955.

Les résultats de l'article sont basés sur des observations de terrain sur deux localités de l'état d'Alaska : Sagwon et Eieslson Air Force Base sur la période estivale de 1970-1972. Les insectes et plus particulièrement les moustiques portant des pollinies ont été identifiés.

Sur 8 espèces de moustiques observées dans ces localités, 4 furent observées portant des pollinies (2 pollinies dans certains cas). La diversité floristique est assez riche dans la région de Sagwon, il est probable donc que plusieurs espèces de plantes soient visitées pour le nectar, bien qu'il soit difficile de connaître exactement les espèces de fleurs visitées par les moustiques il est plus que probable que les pollinies accrochées sur les moustiques proviennent de l'orchidée Platanthera obtusata, ce qui fait du moustique son principal pollinisateur. A noter également que la plupart des moustiques porteurs de pollinies (47.5%) appartenaient à une espèce non décrite.

Aucun doute à avoir sur la validité de l'article. Etude basée sur des observations de terrain avec identification d'insectes pollinisateurs.

Cet article n'est pas fondamental dans la compréhension de la controverse, il apporte juste quelques précisions sur le rôle des moustiques en tant que pollinisateurs. A savoir que parmi les services proposés par les fabricants de moustiques génétiquement modifiés, l'un d'eux est de proposer de faire disparaître l'espèce de moustique vectrice de maladie dans certaines zones considérées. Seulement on ne sait rien de l'impact écologique de cette méthode. Les moustiques sont comme l'indique cette étude connus aujourd'hui pour jouer un rôle en tant que pollinisateurs dans certaines zones géographiques et pour certaines espèces de plantes, cependant il est probable que ce rôle de pollinisateurs soit peu étudié et trop peu connu dans le reste du monde. En bref, on peut affirmer que faire disparaître les moustiques aurait un impact sur la pollinisation d'au moins certaines espèces d'orchidées.

Un article ancien, clair et concis basé sur des observations de terrains. A noter l'anecdote que l'orchidée considérée ici (Platanthera obtusata) comme dépendante des moustiques pour sa pollinisation attirerait les moustiques en émettant un parfum rappelant l'odeur humaine.